Abstract della lezione

"Stato dell'arte e prospettive della terapia fotodinamica" , Dott. Calzavara Pinton, Dott.ssa Zane

Introduzione

La terapia fotodinamica (TFD) utilizza l’ attività fotochemiotossica di molecole con attività fotosensibilizzante (Fs).

A differenza dei trattamenti farmacologici convenzionali sia topici che sistemici, la TFD è data dall’ applicazione successiva di due componenti: il farmaco e la luce attivante e le possibili combinazioni terapeutiche sono numerose.

I Fs attualmente impiegati per la TFD appartengono a due gruppi: (1) le porfirine  endogene indotte dall’ acido aminolevulinico (ALA), in particolare la protoporfirina IX (PPIX); (2) i Fs esogeni quali le porfirine  e le sostanze ad esse correlate quali i coloranti cationici come i derivati del Blu Nilo. Tutti questi Fs possono, in via sperimentale, essere somministrati sia per via topica che sistemica ed, in entrambi i casi, vi è la possibilità di scegliere tra le numerose sostanze veicolanti proposte.

Per quanto riguarda l’ irradiazione, sono disponibili tanto fonti luminose ad ampio spettro con un’ ampia possibilità di filtri quanto fonti monocromatiche laser ed entrambe possono essere modulate per ottenere potenze e dosi diverse. Sebbene vi sia una relazione dose-risposta sia per i Fs che per l’ irradiazione, quando si esamina l’ effetto fotodinamico complessivo, la reciprocità dei due componenti combinati non è sempre ottenibile. Questa diversità di regimi terapeutici influenza in modo importante i risultati clinici e le discrepanze nell’ interpretazione dei risultati sono ulteriormente accentuate dal fatto che non vi è uniformità di criteri per giudicare il risultato terapeutico (4,5).

Negli ultimi anni, la TFD ha fatto importanti progressi passando da trattamento utile per pazienti resistenti a qualunque altra terapia a possibile opzione terapeutica di prima scelta nel trattamento di alcune patologie cutanee sia neoplastiche, in particolare quelle della linea cheratinocitica, quali cheratosi attiniche (CA), epiteliomi basocellulari (EB), epiteliomi spinocellulari (ES) e malattia di Bowen (MB) che infiammatorie, quali psoriasi ed acne.

Tuttavia, la TFD è tuttora  una modalità terapeutica sperimentale che deve ancora trovare una sua collocazione in dermatologia e il suo futuro dipende dalla definizione di obiettivi appropriati e di metodiche sensibili ed efficaci.

TFD con applicazione locale o sistemica di ALA:

Uno dei maggiori fattori dell’ aumentato interesse verso la terapia fotodinamica è stato lo sviluppo di una tecnica terapeutica relativamente semplice, poco costosa e priva di effetti collaterali di una qualunque rilevanza: l’ irradiazione con luce visibile della cute sensibilizzata dall’ accumulo di porfirine endogene successive all’ applicazione topica di acido delta-aminolevulinico (ALA) (1). L’ ALA non è un Fs per se  ma può essere metabolizzato fino alla formazione di Protoporfirina IX da numerose linee cellulari del nostro organismo utilizzando la catena enzimatica della via metabolica dell’ eme.

Numerosi studi individuali non controllati hanno valutato l’ attività terapeutica nel trattamento di neoplasie cutanee dei cheratinociti. In questi studi l’ ALA è stato preparato ad una concentrazione standard del 20% ed applicato con medicazione occlusiva per 3- 8 ore. Al termine l’ area veniva irradiata con 40- 300 J/ cm2 di luce coerente o non coerente ma comunque con picco compreso tra 570 e 630 nm.

I risultati ottenuti sono sempre stati del tutto incoraggianti, riportando percentuali di risoluzioni complete comprese tra l’ 80% e il 100% dei casi trattati con lesioni piane o poco rilevate, indipendentemente dal tipo istologico e del 40-70% nel caso di lesioni rilevate o nodulari. Gli esiti cosmetici sono sempre stati eccellenti.

Peraltro questi risultati ottenuti con gli attuali protocolli terapeutici non appaiono in generale superiori a quanto ottenuto con terapie convenzionali per quanto riguarda sia il numero di risoluzioni complete che l’ intervallo di remissione. Tuttavia TFD ha dimostrato alcuni importanti vantaggi: non è invasiva, gli esiti cosmetici sono eccellenti, è ben accettato dai pazienti, può essere usata per trattare numerose lesioni superficiali in brevi sessioni terapeutiche, piò essere impiegata per pazienti che rifiutano l’ intervento chirurgico o hanno pace-makers o tendenza a sanguinare, può essere impiegata per trattare lesioni in sedi difficilmente aggredibili chirurgicamente come la mucosa orale o l’ area genitale; può essere usata come terapia palliativa e, infine, può essere ripetutamente impiegata senza tossicità cumulativa. ALA- TFD potrebbe anche rappresentare un trattamento potenzialmente utile per malattie non tumorali sia infettive, quali condilomi e verruche, che infiammatorie, quali psoriasi, dermatite atopica ed acne. Tuttavia i risultati finora ottenuti sono da considerare del tutto preliminari in quanto ottenuti su piccole casistiche con studi aperti e non controllati.

Il progresso della ALA-TFD è strettamente legato ad una definizione di migliori protocolli terapeutici, e, a questo scopo, è necessario comprendere meglio i meccanismi biochimici del metabolismo dell’ ALA. Spiegare l’ accumulo intracellulare  di Protoporfirina IX sulla sola base dell’ esaurimento della capacità di saturazione della ferrochelatasi, sembra semplice ed esauriente ma recenti evidenze sperimentali indicano che la modulazione della via metabolica dell’ eme da parte dell’ ALA esogeno può essere più complessa. E’ stato poi dimostrato che la sensibilizzazione da ALA può essere potenziata da inibitori o competitori della ferrochelatasi quali l’ EDTA e la desferrioxamina (13). Altri approcci per potenziare gli effetti dell’ ALA comportano l’ uso del DMSO e del butirrato  che portano all’ induzione degli enzimi della via metabolica dell’ eme.

La somministrazione sistemica di ALA non sembra essere gravemente tossica, ma il vantaggio di usare questo approccio per la TFD di lesioni superficiali di organi interni cavi, quali intestino, esofago, trachea, bronchi, utero e vescica è tuttora da determinare. Al contrario l’ uso dell’ ALA nella diagnosi di fluorescenza di aree tumorali in queste sedi appare vantaggiosa in termini di specificità e sensibilità in confronto a tecniche diagnostiche tradizionali.

TFD con applicazione locale o sistemica di fotosensibilizzanti

L’ applicazione di una formulazione contenente tetrafenilporfinetetrasulfonato (TPPS4) ha portato alla risoluzione completa del 93.5% degli EB superficiali trattati (15).

Anche l’ uso sistemico delle più comuni preparazioni a base di derivati delle ematoporfirine  quali il PhotofrinÒ e il PhotosanÒ ha permesso eccellenti risultati terapeutici nel trattamento di EB, ES, MB, sarcoma di Kaposi e metastasi cutanee di carcinoma mammario. L’ uso di questa terapia è tuttavia limitato dalla prolungata, fino a 6 settimane, fotosensibilità cutanea (6). Tale effetto collaterale può essere accettabile in pazienti con patologie tumorali degli organi interni ma raramente può esserlo per le comuni indicazioni dermatologiche. In questi casi esiste pertanto la necessità di nuovi Fs con emivita molto più breve. Allo stesso tempo, si è definito che tali Fs devono assorbire a lunghezze d’ onda superiori al picco d’ assorbimento (630nm) caratteristico dei derivati porfirinici  allo scopo di permettere il trattamento di maggiori spessori di tessuto. Infine i nuovi Fs possiedono un’ intrinseca migliore capacità di localizzarsi nel tessuto bersaglio e la selettività può essere incrementata dalla loro combinazione con carrier macromolecolari quali liposomi e anticorpi (2,3). Attualmente parecchi nuovi Fs hanno dimostrato di possedere tali proprietà. La gran parte di questi prodotti ha in comune l’ anello tetrapirrolico  caratteristico di tutte le porfirine  ma sistematici cambiamenti della struttura chimica ne hanno cambiato radicalmente le proprietà  fisico-chimiche e fotobiologiche.

Un breve elenco dei Fs attualmente più attentamente studiati comprende:

(1) I derivati benzoporfirinici monoacidi (BPD-MA) sono derivati porfirinici  di seconda generazione costituiti da una molecola idrofobica cui è stato aggiunto un anello monoacido. Il picco massimo di assorbimento a 690 nm si situa al di là del picco dell’ emoglobina e permette pertanto una profonda penetrazione tissutale. Per aumentarne la selettività il BPD-MA viene usualmente iniettato dopo incapsulazione in liposomi. Il rapido accumulo nei tessuti tumorali consente di irradiare lo stesso giorno e la fotosensibilità residua è di breve durata (9). L’ uso di questo Fs è attualmente investigato negli USA e in alcuni paesi europei con formali protocolli di ricerca  allo scopo di ottenerne la registrazione per indicazioni dermatologiche, oncologiche e reumatologiche.

(2) I porficeni sono isomeri delle porfirine (8). Hanno tutti elevati picchi di assorbimento tra 550 e 650 nm e il loro uso si è dimostrato utile non solo nell’ ambito dell’ oncologia cutanea ma anche, dopo applicazione topica, nel trattamento della psoriasi.

(3) Anche altri Fs di seconda generazione, come le ftalocianine, le clorine, le feoforbidi e le porporine  hanno raggiunto diversi stadi di sperimentazione pre-clinica  e clinica (7,10,11). La cute è sicuramente un bersaglio ideale per una valutazione iniziale di questi composti nell’ uomo. Tuttavia, dai primi risultati, pare che, l’ aver creato composti nuovi con caratteristiche molecolari ottimali non assicura, di per sé, una maggiore efficacia nell’ uso in vivo.

(4) Un gruppo di Fs non presenta struttura tetrapirrolica ma è un derivato del Blu Nilo, un colorante cationico tetraciclico. Questi Fs hanno dimostrato una elevata affinità ed una buona azione distruttiva nei tessuti tumorali sia in vitro che negli animali da esperimento e nell’ uomo (12). Inoltre la tossicità sistemica è bassa, la fotossicità cutanea residua è assente e il picco d’ assorbimento è a 690 nm.

Conclusioni

Negli ultimi anni sono stati posti all’ attenzione della ricerca dermatologica numerose nuove molecole ad azione Fs e nuovi regimi di trattamento formulati allo scopo di ottenere protocolli standardizzati e linee guida per la valutazione dei risultati. Pare comunque attualmente di particolare necessità ed urgenza ottenere una migliore selettività dell’ accumulo di Fs nei tessuti tumorali, una migliore conoscenza dei parametri di diffusione ottica nei tessuti, un miglioramento delle metodiche di dosimetria e lo sviluppo di sistemi di irraggiamento più semplici, più economici e più efficaci.

Bibliografia

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